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May 07, 2023

PROTAC: grandi opportunità per il mondo accademico e industriale (un aggiornamento dal 2020 al 2021)

Signal Transduction and Targeted Therapy

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 181 (2022) Citare questo articolo

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La tecnologia PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) è una nuova strategia di degradazione delle proteine ​​emersa negli ultimi anni. Utilizza piccole molecole bifunzionali per indurre l'ubiquitinazione e la degradazione delle proteine ​​bersaglio attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. I PROTAC non solo possono essere utilizzati come potenziali trattamenti clinici per malattie come il cancro, i disturbi immunitari, le infezioni virali e le malattie neurodegenerative, ma forniscono anche strumenti chimici unici per la ricerca biologica in modo catalitico, reversibile e rapido. Nel 2019, il nostro gruppo ha pubblicato sulla rivista un articolo di revisione "PROTAC: grandi opportunità per il mondo accademico e l'industria", che riassume i composti rappresentativi dei PROTAC segnalati prima della fine del 2019. Negli ultimi 2 anni, l'intero campo della degradazione delle proteine ​​ha sperimentato rapido sviluppo, compreso non solo un grande aumento del numero di articoli di ricerca sulla tecnologia di degradazione delle proteine, ma anche un rapido aumento del numero di degradatori di piccole molecole che sono entrati nella fase clinica ed entreranno nella fase clinica. Oltre alla tecnologia PROTAC e alla colla molecolare, si stanno sviluppando rapidamente anche altre nuove tecnologie di degradazione. In questo articolo, riassumiamo ed esaminiamo principalmente i PROTAC rappresentativi dei target correlati pubblicati nel 2020-2021 per presentare ai ricercatori gli entusiasmanti sviluppi nel campo della degradazione delle proteine. Verranno inoltre brevemente introdotti i problemi che devono essere risolti in questo campo.

Nel 2001, il gruppo Crews e il gruppo Deshaies hanno riportato il primo esempio di PROTAC.1 Essendo una nuova tecnologia di biologia chimica, i PROTAC presentano una strategia di knockdown chimico dirottando il sistema ubiquitina-proteasoma con piccole molecole bifunzionali che possono legare contemporaneamente la proteina bersaglio e l'ubiquitina ligasi E3 e indurre la proteina bersaglio ad essere ubiquitinata e quindi degradata dal proteasoma (Fig. 1). Negli ultimi 20 anni, soprattutto da quando dBET1 PROTAC basato su pomalidomide come ligando della ligasi E3 ha degradato con successo la proteina BET nel 2015,2 il campo dei PROTAC ha inaugurato un periodo di rapido sviluppo (Fig. 2a). Finora sono stati descritti una varietà di PROTAC derivati ​​da diverse ligasi E3 e ligandi proteici per ottenere la degradazione di vari tipi di proteine ​​interessanti.

Il meccanismo della degradazione proteica mediata da PROTAC

Le ricerche sui PROTAC dal 2001 al 2021. a Le pubblicazioni sui PROTAC dal 2001 al 2021. b La struttura di ARV-110 e ARV-471. c Il confronto degli obiettivi PROTAC su diverse malattie tra il 2001-2019 e il 2001-2021. d Classificazione e percentuale delle chinasi degradabili

Grazie alla sua modalità d'azione unica, la tecnologia PROTAC ha ricevuto grande attenzione nel settore ed è stata applicata al possibile trattamento di tumori, disturbi immunitari, infezioni virali, malattie neurodegenerative, ecc. Arivinas, un'azienda biofarmaceutica in fase clinica, ha recentemente rivelato le strutture del degradatore del recettore degli androgeni (AR) ARV-110 e del degradatore del recettore degli estrogeni (ER) ARV-471 (Fig. 2b).3,4,5 I risultati precedentemente annunciati indicano che ARV-110 è sicuro ed efficace per pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Si tratta dei primi dati di sperimentazione clinica di PROTAC e rappresentano una pietra miliare nella trasformazione della tecnologia PROTAC in una nuova strategia di trattamento. Essendo il primo agente mirato che degrada i recettori degli estrogeni ad entrare negli studi clinici, l'ARV-471 è un altro potenziale farmaco migliore della categoria che potrebbe dare speranza alle pazienti affette da cancro al seno. Oltre all'AR e all'ER mirati alle molecole PROTAC, negli ultimi due anni sempre più degradatori PROTAC sono entrati nella fase di sperimentazione clinica. Ad esempio, i nuovi bersagli di queste molecole PROTAC includono BCL-xL, IRAK4, STAT3, BTK, BRD9, MDM2, ecc., tra i quali la maggior parte sono i primi bersagli. Oltre a essere utilizzato come possibile trattamento clinico, PROTAC è un efficiente strumento di abbattimento delle proteine ​​in grado di controllare direttamente i livelli proteici senza operazioni di editing genetico. Può essere utilizzato come utile complemento agli strumenti di ricerca genetica esistenti e fornire possibili risposte a molte domande biologiche fondamentali. Con la comprensione approfondita del meccanismo di PROTAC e del suo grande potenziale nella ricerca biologica e nel trattamento delle malattie, sempre più ricercatori hanno iniziato a prestare attenzione a questo campo e si è dimostrato che più bersagli sono degradabili dalle molecole PROTAC. Nel 2019, abbiamo scritto una recensione sui PROTAC in questa rivista,6 riassumendo che a quel tempo c’erano circa 40 proteine ​​che potevano essere degradate. Secondo le ultime statistiche di dicembre 2021, gli obiettivi PROTAC segnalati hanno raggiunto più di 130 (Fig. 2c). Il numero di obiettivi degradabili segnalati nel 2020-2021 (circa 90) ha completamente superato il numero totale dei 18 anni precedenti, indicando che l’era della degradazione delle proteine ​​è arrivata.